Léčba zaměřená přímo na zánět nefunguje u mnoha lidí se zánětlivým onemocněním střev. Nový výzkum nyní naznačuje, že blokování proteinu podílejícího se na srážení krve by mohlo být slibnou alternativou.
Po studiu genetických údajů od mnoha lidí se zánětlivým onemocněním střev (IBD) vědci z Washington University School of Medicine v St. Louis, MO zjistili, že ti s nejzávažnějšími příznaky měli také vyšší aktivitu v genech spojených se srážením krve.
Aktivní geny byly společné jak pro zánětlivé buňky, tak pro epiteliální buňky nebo pro buňky střevní výstelky.
Gen SERPINA-1 a PAI-1, což je protein, který kóduje, byly obzvláště aktivní, proto se tým rozhodl zaměřit se na ně.
PAI-1 i jeho kódující gen jsou zapojeny do raných stádií srážení krve, ale nedávná studie je první, která je spojuje se zánětem, i když nepřímo.
Vědci zjistili, že experimentální lék, který blokoval PAI-1, zmírnil příznaky IBD u myšího modelu onemocnění.
Deník Science Translational Medicine nyní obsahuje podrobný popis studie.
"Nikoho nikdy nenapadlo zaměřit se na něco takového," říká hlavní autor studie Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D., profesor laboratorní a genomické medicíny.
"Ale," dodává, "zde jsme našli něco, co by mohlo pomoci spoustě lidí s IBD, zejména těm, kterým současné terapie příliš neprospívají."
Ulcerózní kolitida a Crohnova choroba
Podle údajů z roku 2015 z Centra pro kontrolu a prevenci nemocí (CDC) přibližně 3 miliony dospělých ve Spojených státech uvedly, že dostávají diagnózu buď ulcerózní kolitidy nebo Crohnovy choroby, což jsou dva stavy, které tvoří IBD.
Hlavní rozdíl mezi ulcerózní kolitidou a Crohnovou chorobou spočívá v tom, že u ulcerózní kolitidy zánět do značné míry postihuje tlusté střevo, zatímco u Crohnovy choroby se může vyskytnout kdekoli v gastrointestinálním traktu.
Mezi příznaky IBD patří hlavně bolesti břicha, průjem, ztráta hmotnosti a únava. Rektální krvácení a krvavé stolice mohou také ovlivnit ty, kteří mají závažnější onemocnění.
Standardní léčbou je podávání kortikosteroidů nebo jiných léků k potlačení zánětu. U mnoha lidí s IBD to však buď nefunguje, nebo poskytuje jen mírnou úlevu.
Lékaři mohou také léčit závažnější příznaky silnými léky, které potlačují imunitní systém, včetně těch, které blokují imunitní protein TNF. Mohou zmírnit příznaky, ale ne vždy fungují a mohou také zvýšit riziko rakoviny a infekce.
Vědci se vydali novým směrem
Místo toho, aby se vydal po již vyšlapané cestě hledání léků zaměřených na zánět, rozhodl se profesor Stappenbeck a jeho tým jít jiným směrem.
Provedli podrobné hledání genů, které by mohly přispívat k IBD cestami, které přímo nesouvisejí se zánětem. Za tímto účelem analyzovali genetická data z 1 800 bioptických vzorků lidí s IBD.
Různé studie přinesly údaje porovnáním biopsií lidí s IBD s těmi bez IBD. Biopsie od lidí s IBD zahrnovaly vzorky ze zanícené a nezanícené střevní tkáně a z případů závažného, středního a mírného onemocnění.
Právě tato analýza vytvořila seznam genů, které jsou všechny zapojeny do srážení krve a které jsou aktivnější u lidí s IBD.
Toto zjištění podporuje to, co jiní pozorovali: že u lidí s IBD je více než dvakrát větší pravděpodobnost, že u nich dojde k problémům se srážením krve, zejména během vzplanutí.
Nakonec tým vylepšil seznam, na který se měl soustředit SERPINA-1 a jeho protein PAI-1, přičemž si všímá jejich vysoké úrovně aktivity jak v zánětlivých, tak v epiteliálních buňkách a na skutečnosti, že se oba podílely na počátečních fázích srážení krve.
„Co je tady nejzajímavější,“ poznamenává profesor Stappenbeck, „to je SERPINA-1 a jeho protein se zdá být nejvíce vyjádřen u lidí s nejzávažnějším onemocněním a u těch, kteří nereagují na imunosupresivní biologii. “
Nezánětlivý cíl vypadá slibně
On a jeho kolegové poté vyvinuli myší model IBD tak, že myším poskytly sloučeninu, která způsobuje stejné poškození a příznaky ve střevě.
Ve srovnání s kontrolními myšmi, které tým léčil neškodnou sloučeninou, myši IBD ztratily váhu a jejich střevní tkáň vykazovala léze a vysoké hladiny zánětlivých proteinů a buněk v souladu se známkami IBD.
Navíc, SERPINA-1 exprese ve střevní tkáni IBD myší byla šestkrát vyšší než v kontrolních myších.
Tým poté ošetřil některé z IBD myší MDI-2268, experimentálním lékem, který blokoval účinek PAI-1, a zbytek placebem.
Ve srovnání s těmi, kteří dostávali placebo, IBD myši, které dostaly experimentální lék, začaly vykazovat známky zlepšeného zdraví. Jejich úbytek hmotnosti se zmenšil a jejich střevní tkáň vykazovala méně lézí a snížila zánět.
Prof. Stappenbeck vysvětluje: „Našli jsme jedinečný cíl, který není zánětlivou molekulou, a přesto jeho blokování snižuje zánět a příznaky onemocnění, alespoň u myší,“ dodává: „Pokud další výzkum potvrdí naše nálezy, myslíme si, že tento cíl by mohl být nápomocný většímu počtu pacientů. “
Tým naznačuje, že nález povede k novým typům léčby lidí s IBD, kteří nenaleznou žádnou úlevu od těch, které jsou v současné době k dispozici.
"O nové terapeutické přístupy pro IBD je velký zájem, protože inhibice zánětlivých molekul nefunguje u všech pacientů."
Thaddeus S. Stappenbeck, Ph.D.