Značný počet mužů ve Spojených státech a na celém světě čelí diagnóze rakoviny prostaty a v některých případech jsou opakující se nádory tak odolné, že nereagují na léčbu. Nový výzkum možná zjistil, proč a jak potenciálně tyto tvrdohlavé nádory zničit.
Podle odhadu Národního onkologického institutu (NCI) bude v roce 2018 diagnostikováno 164 690 lidí s rakovinou prostaty.
Navrhují, že více než 11 procent mužů dostane tuto diagnózu někdy během svého života.
Léčba rakoviny prostaty může zahrnovat radiační terapii, hormonální terapii a chemoterapii.
Bohužel však v mnoha případech nádory, které se opakují po počáteční léčbě, do značné míry nereagují na léčbu.
V mezníkové studii vědci z Kalifornské univerzity v San Francisku (UCSF) nejen určili faktory, díky nimž jsou některé druhy rakoviny prostaty tak odolné, ale také identifikovaly experimentální lék, který může tyto obranné prostředky neutralizovat a eliminovat nádory.
„Dozvěděli jsme se,“ říká senior autor studie Davide Ruggero, „že rakovinné buňky se stávají„ závislými “na syntéze bílkovin, aby podpořily jejich potřebu vysokorychlostního růstu, ale tato závislost je také závazkem: příliš mnoho syntézy bílkovin se může stát toxickými. “
"Objevili jsme molekulární omezení, která umožňují rakovinovým buňkám udržet si závislost na uzdě, a ukázali jsme, že pokud tato omezení odstraníme, rychle vyhoří pod tlakem své vlastní chamtivosti po bílkovinách."
Zjištění vědců byla zveřejněna v časopise Science Translational Medicine.
Agresivní formy řídí syntézu bílkovin
Předchozí výzkum vedený Ruggerem a dalšími vědci odhalil, že řada druhů rakoviny je „závislá“ na proteinech - obsahují genetické mutace, které podporují vysokou rychlost syntézy proteinů. Vědec vysvětluje, že tento přebytek může ve skutečnosti spustit proces buněčné smrti.
Toto je součást buněčné stresové reakce, která zahrnuje veškeré změny, ke kterým dochází v buňce v důsledku expozice stresorům v jejím bezprostředním prostředí.
Zdá se však, že to samé neplatí v případě odolných buněk rakoviny prostaty. Tito, vysvětlují Ruggero a tým, často neobsahují jednu, ale několik genetických mutací, které řídí zvýšenou produkci bílkovin.
Přesto to na rozdíl od všech očekávání nespouští buněčnou smrt u nádorů prostaty. Vědci se tedy zeptali: jak tyto druhy rakoviny chrání jejich vlastní integritu a jak můžeme narušit tento obranný mechanismus?
Aby odpověděli na tuto otázku, vědci pracovali s myšmi, které byly geneticky upraveny tak, aby vyvinuly rakovinu prostaty - konkrétně nádory představující pár genetických mutací nalezených u téměř poloviny všech jedinců s rakovinou prostaty rezistentní na léčbu.
Tyto mutace podporují nadměrnou expresi onkogenu MYC (který podporuje růst rakoviny) a inhibují expresi genu PTEN (který je spojen s potlačením nádoru).
K překvapení týmu však rakoviny prostaty vykazující tyto mutace měly také nižší hladinu syntézy proteinů - na rozdíl od méně agresivních typů rakoviny, které vykazovaly pouze jednu mutaci.
"Strávil jsem 6 měsíců snahou pochopit, zda k tomu skutečně došlo, protože to není vůbec to, co jsme očekávali," přiznává spoluautorka studie Crystal Conn.
Experimentální lék na mozek se osvědčil
Conn nakonec pochopil, že páry mutací, které řídily expresi MYC a PTEN, když byly spojeny, také aktivovaly na buněčné úrovni něco, co se nazývá „rozvinutá proteinová odpověď“.
Tato reakce umožňuje, aby se rakovinné buňky staly rezistentními na buněčný stres snížením úrovní syntézy proteinů. Dělá to tak, že přemění protein zvaný eIF2a, který pomáhá usnadnit produkci bílkovin, na jiný druh proteinu zvaného P-eIF2a. To má opačný účinek: downregulaci syntézy.
Další analýzy provedené na lidských nádorech prostaty odhalily, že vysoké hladiny P-eIF2a byly silným prediktorem negativních zdravotních výsledků u pacientů s odolnými formami rakoviny.
Vědci se tedy rozhodli pokračovat a otestovat, zda blokování produkce P-eIF2a změní reakci rakovinných buněk na buněčný stres a učiní je zranitelnými vůči buněčné smrti.
Spolupracovali s Peterem Walterem, také z UCSF, jehož vlastní tým vědců zjistil, že molekula označovaná jako integrovaný inhibitor stresové reakce (ISRIB) může zvrátit účinky P-eIF2a.
ISRIB nebyl dříve považován za užitečný nástroj v léčbě rakoviny. Místo toho jej Walter a jeho laboratoř užívali jako drogu, která mohla zvrátit dopad vážného poškození mozku u hlodavců.
Mechanismus, kterým to dělá, je však pravděpodobně zvýšením regulace syntézy proteinů v postižených neuronech.
„Krásná vědecká práce“
V nové studii Conn a její tým podávali ISRIB myším s rakovinou prostaty. Testovali to také na buněčných liniích lidské rakoviny prostaty in vitro.
Výsledky byly slibné; molekula obnovila vysokou rychlost syntézy proteinů u agresivní rakoviny s kombinovanými genetickými mutacemi, což je vystavilo trvalému buněčnému stresu a vyvolalo apoptózu nebo buněčnou smrt.
Vědci také zjistili, že ISRIB neovlivňuje zdravé buňky obklopující rakovinovou tkáň.
Tým poté provedl několik experimentů na myších, kterým byly transplantovány tkáně lidské rakoviny prostaty - proces známý jako „xenografty odvozené od pacientů“.
Zjistili, že zvířata, která dostávala vzorky agresivních nádorů - s mutacemi MYC / PTEN - reagovala velmi dobře na ISRIB a jejich nádory se drasticky zmenšily.
U myší, které dostaly méně agresivní nádorové štěpy rakoviny prostaty, došlo pouze k dočasnému zpomalení růstu nádoru.
"Společně tyto experimenty ukazují, že blokování signalizace P-eIF2a pomocí ISRIB zpomaluje progresi nádoru a také zabíjí buňky, které již postupovaly nebo metastázovaly, aby se staly agresivnějšími," vysvětluje Conn.
A spoluautor Peter Carroll dodává: „Je to krásná vědecká práce, která by mohla vést k naléhavě potřebným novým léčebným strategiím pro muže s velmi pokročilým karcinomem prostaty.“